A história de Cabedelo confunde-se em parte com a história da Fortaleza de Santa Catarina, idealizada pelo capitão-mor da Capitania da Paraíba, Frutuoso Barbosa, e construída na década de 1580, durante as expedições na tentativa de conquista da capitania. A primitiva estrutura foi erguida em taipa de pilão, pelo alemão Cristóvão Linz, e destruída em 1591 por um ataque combinado de corsários francesas e indígenas, sendo reconstruída a partir de 1592 em alvenaria de pedra e cal.

O novo forte foi concluído em 1597 sob a invocação de Santa Catarina de Alexandria, que se tornou padroeira da capela do forte, e em homenagem a Catarina de Portugal, Duquesa de Bragança. O forte resistiu às invasões até a ocupação holandesa no Nordeste em 1634. Em 1637, o conde Maurício de Nassau rebatizou a edificação para Forte Margarida, que voltou ao seu nome original em 1654, com o fim do domínio holandês. Ao longo de sua história passou por diversas formas até adquirir seu formato atual por volta de 1698, com quatro pontas.

No Segundo Reinado, com o declínio do comércio na região do Porto do Capim, na cidade da Parahyba (atual João Pessoa), surgiu a ideia de construção de um complexo portuário na enseada de Cabedelo, que saiu do papel somente em 1894 com a dragagem, cujo material foi transportado pelo vapor norueguês Forden Kjold, que atracou em Cabedelo no dia 21 de abril de 1893. O projeto do porto foi aprovado pelo decreto federal nº 7 022, de 9 de junho de 1905, e as obras foram efetivamente iniciadas em 1908. Nesse ano, por meio da lei estadual n° 283, de 17 de março de 1908, obteve autonomia política, tornando-se município da Paraíba, desmembrado do território da cidade da Paraíba, como era chamada João Pessoa na época. A lei estadual nº 676, de 20 de novembro de 1928, extinguiu o município, que voltou à pertencer à capital.

Após diversas paralisações nas obras, o terminal portuário de Cabedelo foi efetivamente inaugurado em 23 de janeiro de 1935. Em 24 de maio de 1938, a Fortaleza de Santa Catarina é tombada pelo Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional (IPHAN), tornando-se patrimônio nacional. A partir de 1941, o governo estadual abre a estrada João Pessoa-Cabedelo, com o intuito de ligar o porto de Cabedelo à zona urbana da cidade de João Pessoa.

Pela lei estadual nº 1 631, de 12 de dezembro de 1956, Cabedelo recupera definitivamente sua autonomia política, desmembrando-se novamente de João Pessoa. A instalação do novo município estava prevista para 4 de abril de 1959, sendo, contudo, antecipada para 31 de janeiro de 1957. Naquela década, a cidade começou a crescer a partir do centro para o sul, com a aprovação dos primeiros loteamentos. Entre 1974 e 1978, a fortaleza de Santa Catarina passa por uma completa restauração, com base na planta do século XVIII.