A colonização do território teve início em meados do século XVIII, associada à marcha de expansão da pecuária bovina pelos vales do interior nordestino. A fundação oficial do núcleo urbano liga-se à fixação do fidalgo português Agostinho Nunes de Magalhães, que estabeleceu a histórica Fazenda Serra Talhada na transição dos anos de 1789 e 1790. Graças à sua localização geográfica em encruzilhada de rotas coloniais, a fazenda funcionou como ponto obrigatório de repouso e abastecimento para os comboios de almocreves que transportavam gado e mantimentos entre o litoral, o Ceará, a Paraíba e a Bahia.

A origem do nome provém de um acidente geográfico marcante vizinho à sede: uma imponente cordilheira rochosa cujas escarpas verticais e corte abrupto de granito a prumo davam a nítida impressão visual de que a montanha havia sido artificialmente ‘talhada’. Em 1789, edificou-se a primeira capela consagrada a Nossa Senhora da Penha. O povoado cresceu ao redor deste templo e foi elevado à categoria de Freguesia de Vila Bela em 1838. Em 1851, desmembrou-se definitivamente do antigo município de Flores, adquirindo autonomia sob a alcunha oficial de Vila Bella, vindo a ser categorizada como cidade em 1909. Somente em 1939, por meio de um decreto-lei estadual de ordenamento territorial, o município retomou seu nome ancestral de Serra Talhada, com o intuito de dirimir ambiguidades com outras vilas homônimas e condecorar sua identidade geográfica.